Mutant telomerase RNAs induce DNA damage and apoptosis via the TRF2-ATM pathway in telomerase-overexpressing primary fibroblasts

Mutant telomerase RNAs induce DNA damage and apoptosis via the TRF2-ATM pathway in telomerase-overexpressing primary fibroblasts

Tác giả:

Dashayini Mahalingam, Ling L. Tay, Wei H. Tan, Juin H. Chai, and Xueying Wang

Lĩnh vực:

Biochemistry, Cancer Science Institute

Nội dung tài liệu:

Nghiên cứu này khám phá cơ chế mà các RNA telomerase đột biến (MT-hTers) gây ra tổn thương DNA và chết tế bào theo chương trình (apoptosis) trong các tế bào sợi nguyên phát biểu hiện quá mức telomerase. MT-hTers đã được đưa vào các tế bào sợi phổi IMR90, vốn có mức telomerase thấp. Kết quả cho thấy MT-hTers không làm suy giảm đáng kể sự phát triển của các tế bào IMR90 thông thường. Tuy nhiên, khi được xử lý trong các tế bào IMR90 biểu hiện quá mức telomerase (IMR90 WThTERT), MT-hTers đã ức chế sự tăng sinh của tế bào và gây ra apoptosis. Phân tích dưới kính hiển vi huỳnh quang cho thấy MT-hTers gây ra các ổ tổn thương DNA (foci) (cụ thể là 53BP1 và γ-H2AX) trong các tế bào IMR90 WThTERT. Phân tích microarray chỉ ra sự gia tăng đáng kể của GADD45γ trong các tế bào IMR90 WThTERT được xử lý bằng MT-hTers. Nghiên cứu cũng quan sát thấy sự phosphoryl hóa ATM tại Ser1981 trong các tế bào IMR90 WThTERT và mức độ cao của p53 phosphoryl hóa sau khi giảm biểu hiện TRF2. Tổng kết lại, MT-hTers gây ra tổn thương giống như đứt gãy sợi đôi DNA trong các tế bào IMR90 WThTERT dương tính với telomerase thông qua con đường TRF2-ATM, dẫn đến apoptosis thông qua sự gia tăng GADD45γ.

Mục lục chi tiết:

• TRF2 và 53BP1 cùng định vị bằng kính hiển vi huỳnh quang
• H2AX và TRF2 cùng định vị bằng kính hiển vi huỳnh quang