Báo cáo khoa học: Role of hydroxyl group and R/S configuration of isostere in binding properties of HIV-1 protease inhibitors

Role of Hydroxyl Group and R/S Configuration of Isostere in Binding Properties of HIV-1 Protease Inhibitors

Tác giả: Hana Petroková, Jarmila Dušková, Jan Dohnálek, Tereza Skálová, Eva Vondráčková-Buchtelová, Milan Souček, Jan Konvalinka, Jiří Brynda, Milan Fábry, Juraj Sedláček and Jindřich Hašek

Lĩnh vực: Hóa sinh, Dược học

Nội dung tài liệu: Nghiên cứu này trình bày cấu trúc tinh thể của phức hợp giữa enzyme HIV-1 protease và một chất ức chế loại ethyleneamine, được gọi là OE. Chất ức chế này thiếu nhóm hydroxyl, một yếu tố được cho là cần thiết cho các đặc tính ức chế tốt của các chất ức chế peptidomimetic. Tuy nhiên, chất ức chế OE thể hiện hằng số ức chế thấp (1.53 nM) và duy trì hoạt tính này đối với nhiều chủng đột biến của HIV-1 protease. Cấu trúc của phức hợp cho thấy chất ức chế OE có một kiểu liên kết hydro độc đáo và một cấu hình mở rộng trong vị trí hoạt động. Sự vắng mặt của nhóm hydroxyl dường như cho phép sự linh hoạt hơn trong cấu hình của chất ức chế, có thể góp phần vào khả năng thích ứng và hiệu quả ức chế của nó.

Mục lục chi tiết:

• Introduction
• Materials and methods
• Crystallization and crystal parameters
• Data collection and processing
• Refinement
• Results
• Structure of the complex of native HIV-1 protease with OE inhibitor
• Inhibitor binding
• Conformation of isostere
• Two fold noncrystallographic symmetry of HIV protease
• Adhesion between proteins and protease activity in the crystal form
• Alternative conformations
• Comparison of inhibitors OE, SE and RE complexing the native HIV-1 protease
• Discussion
• Acknowledgements
• References