Upregulation of DR5 by proteasome inhibitors potently sensitizes glioma cells to TRAIL-induced apoptosis

Upregulation of DR5 by proteasome inhibitors potently sensitizes glioma cells to TRAIL-induced apoptosis

Tác giả: Holger Hetschko, Valerie Voss, Volker Seifert, Jochen H. M. Prehn, Donat Kögel

Lĩnh vực: Department of Neurosurgery, Centre for Neurology and Neurosurgery, Johann Wolfgang Goethe University Clinics, Frankfurt/Main, Germany; Department of Physiology and Medical Physics, Royal College of Surgeons in Ireland, Dublin, Ireland

Nội dung tài liệu:

Nghiên cứu này được thực hiện nhằm khám phá tiềm năng của các phương pháp điều trị mới nhằm tái kích hoạt các con đường gây chết tế bào trong các khối u màng não kháng apoptotic và xác định các cơ chế phân tử cơ bản của sự tái kích hoạt này. Chúng tôi đã điều tra độ nhạy của một loạt các dòng tế bào u màng não đối với sự apoptosis do ligand thụ thể gây chết tế bào hoại tử khối u (TRAIL), TRAIL kết hợp với xạ trị gamma, và TRAIL kết hợp với các chất ức chế proteasome (MG132 và epoxomicin). Phân tích sáu dòng tế bào u màng não này cho thấy sự khác biệt rõ rệt về độ nhạy cảm với các phương pháp điều trị này, trong đó hai trong sáu dòng tế bào không biểu hiện sự cảm ứng đáng kể nào đối với cái chết của tế bào khi chỉ sử dụng TRAIL đơn thuần. Điều thú vị là, các chất ức chế proteasome MG132 và epoxomicin có khả năng làm tăng cường sự apoptosis do TRAIL gây ra ở các tế bào U87 và U251 nhạy cảm với TRAIL, và tái kích hoạt sự apoptosis ở các tế bào U343 và U373 kháng TRAIL. Ngược lại, xạ trị gamma không có tác dụng hiệp đồng với TRAIL ở hai dòng tế bào kháng TRAIL. RNA can thiệp chống lại thụ thể gây chết tế bào 5 (DR5) cho thấy sự tái kích hoạt sự apoptosis do TRAIL gây ra bởi các chất ức chế proteasome phụ thuộc vào sự tăng cường biểu hiện protein của DR5. Việc làm giảm tạm thời yếu tố phiên mã GADD153/C/EBP đồng hợp protein và việc sử dụng chất ức chế kinase c-Jun N-terminal tổng hợp SP600125 chỉ ra rằng sự biểu hiện DR5 tăng cường xảy ra độc lập với GADD153/C/EBP đồng hợp protein, nhưng cần sự hoạt hóa của con đường tín hiệu kinase c-Jun N-terminal/c-Jun. Các phương pháp điều trị mới sử dụng TRAIL hoặc kháng thể TRAIL đồng vận kết hợp với các chất ức chế proteasome có thể đại diện cho một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để tái kích hoạt sự apoptosis trong các khối u màng não cao cấp kháng điều trị.

Mục lục chi tiết: