Data-driven homology modelling of P-glycoprotein in the ATP-bound state indicates flexibility of the transmembrane domains

Data-driven homology modelling of P-glycoprotein in the ATP-bound state indicates flexibility of the transmembrane domains

Tác giả: Thomas Stockner, Sjoerd J. de Vries, Alexandre M. J. J. Bonvin, Gerhard F. Ecker, Peter Chiba

Lĩnh vực: FEBS Journal

Nội dung tài liệu: Nghiên cứu này trình bày một mô hình dự đoán cấu trúc của P-glycoprotein (P-gp) ở trạng thái gắn ATP, sử dụng phương pháp mô hình hóa tương đồng dựa trên dữ liệu thực nghiệm. P-gp là một protein vận chuyển quan trọng trong việc chống lại các phân tử có hại và đóng vai trò trong dược động học của thuốc. Do thiếu cấu trúc phân giải cao của P-gp, việc nghiên cứu chức năng và phát triển thuốc dựa trên cấu trúc gặp nhiều trở ngại. Nghiên cứu đã sử dụng cấu trúc của protein xuất khẩu tương đồng Sav1866 làm khuôn mẫu để xây dựng mô hình P-gp theo hướng mở. Các mô hình này được so sánh với dữ liệu thực nghiệm từ các thí nghiệm liên kết chéo bằng cysteine. Kết quả cho thấy mô hình này phù hợp với hầu hết dữ liệu thực nghiệm, cho thấy P-gp có tính linh hoạt cấu trúc vốn có cho phép các liên kết chéo xảy ra giữa các xoắn màng 6 và 12, từ đó dung hòa các mô hình tinh thể với dữ liệu thực nghiệm. Nghiên cứu cũng đề xuất P-gp có thể dao động giữa trạng thái hướng ra ngoài và trạng thái liên kết chéo, điều này giải thích các bằng chứng dường như mâu thuẫn từ các phương pháp thực nghiệm khác nhau.

Mục lục chi tiết:

• Giới thiệu
• Kết quả
• Mô hình hóa cấu trúc liên kết chéo
• Thảo luận
• Thủ tục thực nghiệm
• Tài liệu tham khảo