Synthesis And Bioactivity Evaluation Of New Vinca Alkaloid Derivatives

Synthesis and Bioactivity Evaluation of New Vinca Alkaloid Derivatives

Tác giả: VO NGOC BINH

Lĩnh vực: Hóa học hữu cơ (Organic chemistry)

Nội dung tài liệu:

Luận án này tập trung vào việc tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất alkaloid vinca mới. Nghiên cứu này xuất phát từ tầm quan trọng của alkaloid vinca trong điều trị ung thư, với hai hợp chất tự nhiên là vinblastine (VLB) và vincristine (VCR), cùng hai dẫn xuất bán tổng hợp là vindesine (VDS) và vinorelbine (VRLB) đã được phê duyệt sử dụng tại Hoa Kỳ. Do khả năng chiết xuất thấp từ cây Dừa cạn Madagascar (Catharanthus roseus) và nhu cầu tìm kiếm các hợp chất ít độc tính hơn, hoạt tính điều trị cao hơn, các nhà khoa học tiếp tục nỗ lực nghiên cứu alkaloid vinca. Luận án này trình bày việc tổng hợp 23 hợp chất alkaloid vinca mới, bao gồm 12 muối amoni bậc bốn của anhydrovinblastine, vinblastine, vincristine và 11 dẫn xuất mới của 3′-cyanoanhydrovinblastine. Cấu trúc của các hợp chất mới được xác định bằng các phương pháp phổ như 1D-NMR, 2D-NMR, IR và HRMS. Hoạt tính gây độc tế bào của 23 dẫn xuất mới đã được thử nghiệm trên các dòng tế bào ung thư KB và Hep-G2. Kết quả cho thấy một số hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào mạnh mẽ, tương đương hoặc vượt trội so với các hợp chất chuẩn. Một số hợp chất tiềm năng đã được lựa chọn để nghiên cứu cơ chế tác động sinh học, bao gồm cả việc neo đậu phân tử trên tubulin và đánh giá hiệu quả trong các cơ chế gây độc tế bào, quá trình phân chia tế bào và sự phát triển của tế bào ung thư.

Mục lục chi tiết:

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Microtubule – Mục tiêu quan trọng trong điều trị ung thư
    1.1.1. Định nghĩa
    1.1.2. Động lực học của microtubule
    1.1.3. Phân loại các thuốc ảnh hưởng đến microtubule
1.2. Alkaloid Vinca
    1.2.1. Giới thiệu về alkaloid vinca
    1.2.2. Tổng hợp alkaloid vinca
        1.2.2.1. Bán tổng hợp alkaloid vinca
        1.2.2.2. Tổng hợp toàn phần alkaloid vinca
        1.2.2.3. Sinh tổng hợp và các phương pháp công nghệ sinh học
    1.2.3. Mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính của alkaloid vinca
        1.2.3.1. Biến đổi nhóm vindoline
        1.2.3.2. Biến đổi nhóm velbanamine
    1.2.4. Ứng dụng lâm sàng của alkaloid vinca
1.3. Định hướng và mục tiêu của luận án
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
2.1. Hóa chất và thiết bị
    2.1.1. Hóa chất và dung môi
    2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
        2.1.2.1. Quang phổ hồng ngoại IR
        2.1.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR
        2.1.2.3. Phổ khối lượng MS và HRMS
        2.1.2.3. Độ quay cực riêng [α]D
2.2. Phương pháp nghiên cứu
    2.2.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ
    2.2.2. Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học
    2.2.3. Phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc
2.3. Tổng hợp một số dẫn xuất alkaloid vinca mới chứa ketone α,β-không no
    2.3.1. Tổng hợp anhydrovinblastine 12
    2.3.2. Tổng hợp 18(S)-3′,5′-dimethoxyanilinecleavamine 77
    2.3.3. Tổng hợp một số dẫn xuất alkaloid vinca mới chứa ketone α,β-không no
2.4. Tổng hợp một số dẫn xuất alkaloid vinca mới từ 3′-cyanoanhydrovinblastine 88
    2.4.1. Tổng hợp 3′-cyanoanhydrovinblastine 88
    2.4.2. Tổng hợp các dẫn xuất alkaloid vinca mới bằng phương pháp khử chọn lọc dẫn xuất 3′-cyanoanhydrovinblastine 88
        2.4.2.2. Tổng hợp 3’R-cyano-(4’S,5′-dihydro)-anhydrovinblastine 83a
        2.4.2.2. Tổng hợp 3’R-cyano-(4’R,5′-dihydro)-anhydrovinblastine 92b
        2.4.2.3. Tổng hợp (3’R-aminomethyl)-(4’S,5′-dihydro)-anhydrovinblastine 92c
        2.4.2.4. Tổng hợp 3’S-cyano-4-deacetyl-anhydrovinblastine 92d và 3’S-cyano-4-deacetyl-3-hydroxymethyl-anhydrovinblastine 92e
    2.4.3. Tổng hợp một số dẫn xuất alkaloid vinca mới thông qua phản ứng alkyl hóa khử aminomethyl 92c
2.5. Phương pháp đánh giá hoạt tính gây độc tế bào
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp một số dẫn xuất alkaloid vinca mới chứa ketone α,β-không no