Báo cáo khoa học: Optimization of P1–P3 groups in symmetric and asymmetric HIV-1 protease inhibitors

Optimization of P1-P3 groups in symmetric and asymmetric HIV-1 protease inhibitors

Tác giả: Hans O. Andersson, Kerstin Fridborg, Seved Löwgren, Mathias Alterman, Anna Mühlman, Magnus Björsne, Neeraj Garg, Ingmar Kvarnström, Wesley Schaal, Björn Classon, Anders Karlén, U. Helena Danielsson, Göran Ahlsén, Ullrika Nillroth, Lotta Vrang, Bo Öberg, Bertil Samuelsson, Anders Hallberg and Torsten Unge

Lĩnh vực: Sinh học phân tử, Hóa dược

Nội dung tài liệu: Nghiên cứu này tập trung vào việc tối ưu hóa các nhóm P1-P3 trong các chất ức chế HIV-1 protease, bao gồm cả dạng đối xứng và bất đối xứng. Các cấu trúc tinh thể của chín chất ức chế HIV-1 protease được nhân đôi ở C-terminal đã được xác định ở độ phân giải 1.8–2.3 Å. Hoạt tính ức chế của các hợp chất này đã được đặc trưng để đánh giá ảnh hưởng của các sửa đổi riêng lẻ. Nghiên cứu cho thấy rằng sự liên kết bất đối xứng của hai nhóm hydroxyl trung tâm gây ra một sai lệch nhỏ so với đối xứng C2 chính xác trong toàn bộ phức hợp enzyme-chất ức chế. Các nhà nghiên cứu đã khám phá khả năng thích ứng của phân tử protease với các kích thước khác nhau của nhóm P2/P2′ và khai thác các vị trí S3/S3′ bằng cách kéo dài các hợp chất ở các vị trí P3/P3′ hoặc mở rộng các nhóm P1/P1′. Nghiên cứu cũng nhấn mạnh vai trò quan trọng của các phân tử nước trong việc liên kết giữa protease và các chất ức chế, dẫn đến việc tạo ra một số chất ức chế có giá trị K₁ trong khoảng 100 picomolar.

Mục lục chi tiết:

• Giới thiệu
• Tóm tắt về các hợp chất ức chế
• Vật liệu và phương pháp
• Biểu hiện của HIV-1 protease
• Tinh sạch HIV-1 protease
• Nghiên cứu hoạt tính enzyme và ức chế
• Kết tinh
• Thu thập và xử lý dữ liệu
• Tinh chỉnh cấu trúc
• Đồ họa
• Kết quả và Thảo luận
• Đặc tính chất ức chế
• Tính toán tinh thể
• Tối ưu hóa các nhóm bên P1/P1′
• Tối ưu hóa các nhóm bên P2/P2′
• Tối ưu hóa các nhóm bên P3/P3′
• Các phân tử nước trong vị trí hoạt động
• Lời cảm ơn
• Tài liệu tham khảo