Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu các dạng đột biến gen gây bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 21- Hydroxylase

Nghiên cứu về các đột biến gen CYP21A2 và mối tương quan kiểu gen – kiểu hình trong bệnh Tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu 21-OH

Tác giả: Vũ Chí Dũng

Lĩnh vực: Y học, Di truyền học

Nội dung tài liệu:

Luận án này tập trung nghiên cứu về bệnh Tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) thể thiếu 21-hydroxylase (21-OH), một bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do khiếm khuyết enzyme quan trọng trong quá trình tổng hợp cortisol. Nghiên cứu này nhằm mục tiêu xác định các đột biến của gen CYP21A2 và xây dựng bản đồ đột biến gen cho các bệnh nhân mắc thể thiếu 21-OH tại Việt Nam. Song song đó, luận án còn phân tích mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình lâm sàng, hóa sinh của các bệnh nhân này. Các kết quả nghiên cứu kỳ vọng sẽ góp phần cải thiện khả năng chẩn đoán, điều trị sớm, tư vấn di truyền và cá thể hóa phác đồ điều trị, từ đó giảm thiểu các biến chứng và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân.

Mục lục chi tiết:

• Lời cảm ơn
• Lời cam đoan
• Mục lục
• Danh mục các chữ viết tắt
• Danh mục bảng, hình và biểu đồ
• Đặt vấn đề
• Chương 1: Tổng quan
• 1.1. Lịch sử mô tả bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh
• 1.2. Định nghĩa, cơ sở hóa sinh, sinh lý bệnh học của tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu 21-OH
• 1.2.1. Định nghĩa TSTTBS và các enzym tham gia tổng hợp cortisol
• 1.2.2. Cơ sở hóa sinh của TSTTBS
• 1.2.3. Sinh lý bệnh của TSTTBS do thiếu 21-OH
• 1.3. Kiểu hình lâm sàng và tỷ lệ mới mắc của TSTTBS do thiếu 21-OH
• 1.3.1. Kiểu hình lâm sàng của TSTTBS do thiếu 21-OH
• 1.3.2. Tỷ lệ mới mắc của thiếu 21-OH
• 1.4. Cơ sở di truyền phân tử của bệnh TSTTBS do thiếu 21-OH
• 1.4.1. Gen CYP21A2 và cấu trúc RCCX (RP-C4-CYP21-TNX)
• 1.4.2. Lịch sử nghiên cứu về di truyền phân tử của bệnh TSTTBS trên thế giới
• 1.5. Các đột biến của gen CYP21A2 gây thiếu 21-OH
• 1.5.1. Các đột biến xóa đoạn và hoán vị lớn của gen
• 1.5.2. Các đột biến vô nghĩa và đột biến gây lệch khung dịch mã (nonsense và frameshift mutations)
• 1.5.3. Các đột biến điểm phổ biến khác
• 1.5.4. Các đột biến hiếm gặp
• 1.6. Các tiến bộ kỹ thuật của phân tích phân tử phát hiện các đột biến gen CYP21A2
• 1.6.1. Phân tích các đột biến xóa đoạn và hoán vị lớn của gen
• 1.6.2. Các tiến bộ về phát hiện các đột biến điểm và các biến đổi nhỏ phổ biến và hiếm gặp của gen CYP21A2
• 1.7. Nghiên cứu về vai trò của phân tích đột biến gen CYP21A2
• 1.7.1. Dự báo kiểu hình
• 1.7.2. Tính phức tạp của tư vấn di truyền đối với thiếu 21-OH
• 1.7.3. Vai trò của di truyền phân tử đối với chương trình sàng lọc sơ sinh TSTTBS
• 1.7.4. Chẩn đoán và điều trị trước sinh ở những gia đình có nguy cơ cao thiếu 21-OH
• 1.8. Nghiên cứu về di truyền phân tử trên các bệnh nhân TSTTBS ở Việt Nam
• Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
• 2.2. Trang thiết bị, dụng cụ và hóa chất sử dụng cho phát hiện đột biến gen CYP21A2
• 2.2.1. Trang thiết bị nghiên cứu
• 2.2.2. Dụng cụ nghiên cứu
• 2.2.3. Hóa chất nghiên cứu
• 2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3.1. Thu thập và tách chiết mẫu nghiên cứu
• 2.3.2. Xác định đột biến gen CYP21A2
• 2.3.3. Nhận định và đánh giá các đột biến của gen CYP21A2
• 2.3.4. Đánh giá kiểu hình của các bệnh nhân và mối tương quan giữa kiểu gen – kiểu hình
• 2.3.5. Xử lý số liệu thống kê
• 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu
• Chương 3: Kết quả
• 3.1. Kết quả xác định đột biến gen CYP21A2 và bản đồ đột biến gen CYP21A2 của bệnh nhân TSTTBS thể thiếu 21-OH
• 3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 3.1.2. Kết quả xác định đột biến gen CYP21A2
• 3.2. Mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình của bệnh nhân TSTTBS thiếu 21-OH
• 3.2.1. Kiểu hình của các nhóm kiểu gen khác nhau và giá trị dự báo dương tính
• 3.2.2. Kiểu gen phổ biến của các kiểu hình khác nhau
• 3.2.3. Tương quan kiểu gen – kiểu hình của một số đột biến điểm phổ biến
• 3.2.4. Triệu chứng lâm sàng và hóa sinh của các bệnh nhân không phù hợp giữa kiểu gen và kiểu hình
• 3.2.5. Kiểu hình của các bệnh nhân có đột biến mới của gen CYP21A2
• 3.2.6. Kiểu hình của những bệnh nhân có kiểu gen gồm hơn 2 đột biến
• 3.2.7. Kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân thiếu 21-OH có khối u vỏ thượng thận
• 3.2.8. Kiểu gen – kiểu hình thể cổ điển MM của các bệnh nhân được chẩn đoán sớm < 5 ngày tuổi khi chưa có triệu chứng mất muối
• 3.2.9. Tương quan giữa mức độ nặng nam hóa Prader với kiểu gen
• 3.2.10. Tương quan giữa mức độ mất muối và tăng kali với kiểu gen
• 3.2.11. Tương quan giữa mức độ tăng của nồng độ trong huyết thanh của 17-OHP, testosterone và progesterone với kiểu gen
• 3.2.12. Minh họa phả hệ và ảnh của các bệnh nhân nghiên cứu
• Chương 4: Bàn luận
• 4.1. Các đột biến và bản đồ đột biến gen CYP21A2 ở các bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.1. Đột biến xóa đoạn lớn của gen CYP21A2 ở các bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.2. Các đột biến điểm phổ biến có nguồn gốc từ CYP21A1P ở các bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.3. Các đột biến hiếm phát sinh tại gen CYP21A2 và không do hoán vị gen ở các bệnh nhân nghiên cứu
• 4.1.4. Các đột biến mới của gen CYP21A2 ở các bệnh nhân nghiên cứu
• 4.2. Kiểu gen của các bệnh nhân thiếu 21-OH
• 4.3. Tương quan kiểu gen – kiểu hình
• 4.3.1. Kiểu hình của các bệnh nhân thiếu 21-OH
• 4.3.2. Tương quan kiểu gen – kiểu hình của thiếu 21-OH ở các bệnh nhân nghiên cứu
• 4.3.3. Kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân TSTTBS có u vỏ thượng thận
• 4.3.4. Tương quan giữa kiểu gen và mức độ nam hóa Prader ở trẻ gái
• 4.3.5. Tương quan giữa kiểu gen và nồng độ 17-OHP huyết thanh
• 4.4. Giá trị của phân tích đột biến gen CYP21A2 trong thực hành lâm sàng
• 4.4.1. Dự báo kiểu hình dựa trên kiểu gen
• 4.4.2. Dự báo kiểu hình ở các bệnh nhân được chẩn đoán sớm khi chưa có triệu chứng lâm sàng và trong điều trị trước sinh
• Kết luận
• Kiến nghị và hướng nghiên cứu tiếp theo
• Danh mục các công trình công bố về nội dung liên quan đến đề tài luận án
• Tài liệu tham khảo
• Phụ lục