Alizarine derivatives as new dual inhibitors of the HIV-1 reverse transcriptase-associated DNA polymerase and RNase H activities effective also on the RNase H activity of non-nucleoside resistant reverse transcriptases

Alizarine Derivatives as New Dual Inhibitors of the HIV-1 Reverse Transcriptase-Associated DNA Polymerase and RNase H Activities Effective Also on the RNase H Activity of Non-Nucleoside Resistant Reverse Transcriptases

Tác giả: Francesca Esposito, Tatyana Kharlamova, Simona Distinto, Luca Zinzula, Yung-Chi Cheng, Ginger Dutschman, Giovanni Floris, Patrick Markt, Angela Corona and Enzo Tramontano

Lĩnh vực: Department of Applied Sciences in Biosystems, University of Cagliari, Italy; Department of Pharmacobiological Sciences, University of Catanzaro, Italy; Department of Pharmacology, Yale University Medical School, New Haven, CT, USA; Department of Pharmaceutical Chemistry, University of Innsbruck, Austria

Nội dung tài liệu:

Nghiên cứu này trình bày một loạt các dẫn xuất alizarine mới được tổng hợp và đánh giá khả năng ức chế hai hoạt động liên quan đến HIV-1 reverse transcriptase (RT) là DNA polymerase và RNase H. Các dẫn xuất này đã cho thấy hiệu quả đối với hoạt động RNase H của các enzyme RT kháng với các chất ức chế nucleoside không điển hình (NNRTI). Các hợp chất alizarine như K-49 và KNA-53 đã thể hiện hoạt tính ức chế mạnh mẽ đối với cả hai chức năng của RT, với giá trị IC50 nằm trong khoảng micromolar. Đáng chú ý, một số dẫn xuất cho thấy hiệu quả trên các chủng RT đột biến kháng NNRTI, đặc biệt là các chủng K103N và Y181C, điều này mở ra tiềm năng phát triển các loại thuốc kháng HIV mới với cơ chế tác động đa dạng.

Các nghiên cứu về cơ chế hoạt động đã chỉ ra rằng các dẫn xuất này không xen vào DNA và không tạo phức với Mg2+, cũng như không cạnh tranh với các chất ức chế NNRTI cổ điển. Tuy nhiên, chúng có thể liên kết tại một vị trí gần với túi liên kết NNRTI, ảnh hưởng đến hoạt động của enzyme. Các thí nghiệm mô phỏng và động học phân tử đã xác nhận các dữ liệu thực nghiệm, cho thấy tiềm năng của các hợp chất này trong việc phát triển các tác nhân kháng HIV.