ATP-dependent ligases in trypanothione biosynthesis – kinetics of catalysis and inhibition by phosphinic acid pseudopeptides

ATP-dependent ligases in trypanothione biosynthesis – kinetics of catalysis and inhibition by phosphinic acid pseudopeptides

Tác giả: Sandra L. Oza, Shoujun Chen, Susan Wyllie, James K. Coward and Alan H. Fairlamb

Lĩnh vực: Division of Biological Chemistry and Drug Discovery, Wellcome Trust Biocentre, College of Life Sciences, University of Dundee, UK; Departments of Medicinal Chemistry and Chemistry, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA

Nội dung tài liệu:

Nghiên cứu này tập trung vào cơ chế động học và sự ức chế của glutathionylspermidine synthetase (GspS) từ Crithidia fasciculata (CfGspS) và enzyme trypanothione synthetase (TryS) liên quan đến sinh tổng hợp trypanothione. Trypanothione là một phân tử thiết yếu cho khả năng phòng vệ chống lại stress oxy hóa ở các ký sinh trùng thuộc bộ Kinetoplastida, là mục tiêu tiềm năng cho việc phát triển thuốc điều trị các bệnh nhiệt đới bị lãng quên như Bệnh Chagas, sốt ngủ châu Phi và bệnh leishmaniasis. Các chất ức chế phosphonate và phosphinate của GspS đã được tổng hợp để mô phỏng trung gian tứ diện không bền vững hình thành trong quá trình xúc tác. Nghiên cứu này tiết lộ rằng enzyme CfGspS tuân theo cơ chế ngẫu nhiên ter-ter với các hằng số động học đặc trưng. Đặc biệt, một chất ức chế phosphinate đã được xác định là chất ức chế chậm, liên kết mạnh mẽ với ức chế đồng thời với cả GSH và spermidine (Spd), với hằng số ức chế (K_i) là 18.6 nm. Chất ức chế này cũng cho thấy hoạt tính ức chế đối với enzyme TryS tương đồng từ các ký sinh trùng gây bệnh khác, mặc dù với hiệu lực kém hơn đáng kể. Nghiên cứu cũng đưa ra những hiểu biết quan trọng về cơ chế động học của GspS và đưa ra một điểm khởi đầu hứa hẹn cho việc thiết kế các tác nhân điều trị mới.